可见光参与的叔胺和简单酮的不对称脱氢偶联

直接活化C(sp³)-H键实现化学键构筑的策略由于不需要预活化，已经成为复杂分子合成的高效策略，而羰基α位不对称交叉偶联反应更是立体选择性C-C键构筑的重要手段。最近，中国科学院化学所的罗三中研究员（ 点击查看介绍）课题组与中国科学院理化所的吴骊珠研究员（ 点击查看介绍）课题组合作，将伯叔二胺催化剂、光催化剂和钴催化剂相结合，成功实现了简单酮α位和叔胺α位的不对称C-C键构筑。

简单酮α位和叔胺α位的不对称C-C键构筑在此前已有相关的报道，但由于这类反应本质上是氧化偶联过程，反应过程中需要化学计量甚至过量的氧化剂以及各种添加剂，反应相对条件苛刻。同时，如何保持强氧化条件下催化剂的稳定性也是一个具有挑战性的问题（图1A）。基于此，罗三中研究员课题组发展了结合伯叔二胺催化剂、光催化剂、钴催化剂的协同催化策略（图1B）。催化量的间硝基苯甲酸在反应过程中不仅作为质子和电子的受体，同时作为弱酸添加剂加速反应中烯胺的形成和水解过程。该策略还首次实现了简单酮α位和叔胺α位的不对称脱氢偶联过程中的顺式选择性（此前的报道都是反式选择性），底物的适用范围广泛，具有很好的对映和非对映选择性。

图1. A）简单酮α位和叔胺α位的不对称氧化偶联反应；B）光参与的不对称交叉偶联反应

在最优条件下，作者对底物的适用范围进行了考察（图2）。不同取代的四氢异喹啉底物和环己酮都具有很好的反应活性，他们通过X射线单晶衍射实验确定了产物的绝对构型（图2，3ac）。

图2. 四氢异喹啉类底物的拓展

这一策略也不局限于环己酮类底物，不同简单酮类底物都取得了较好的产率、对映选择性和非对映选择性。

图3. 简单酮类底物的拓展（[a] Eosin Y作为光催化剂；[b] -5 ℃反应；[C] 5 ℃条件下反应）

对于取代的环己酮类底物，反应也能以高立体选择性得到多手性中心的产物。特别是远端手性中心立体选择性的控制为高效构筑多种复杂分子提供了有效的策略（图4）。

图4. 取代的环己酮类底物

实验表明自由基捕获剂（TEMPO, BHT）对反应的结果并没有太大的影响，因此反应很可能没有经历自由基过程。高分辨质谱捕获得到亚铵阳离子中间体6的生成，同时分步实验表明原位形成的亚铵阳离子6可以进一步与酮类底物反应得到目标产物（图5C）。因此，反应过程中C-C键的形成可能是决速步。荧光淬灭实验表明，只有Co(dmgH)₂Cl₂ 能有效淬灭激发态的[Ru(bpy)₃]²⁺，因此反应首先经历了[Co^III]对激发态光催化剂的氧化淬灭过程。

图5. 化学计量实验和机理研究

基于以上研究，作者推测了可能的反应机理（图6）。首先，[Co^III]和激发态的[Ru(bpy)₃]²⁺发生氧化淬灭过程得到[Ru(bpy)₃]³⁺，随后和叔胺底物发生单电子转移以及随后的原子转移自由基淬灭或者e/H⁺转移过程形成亚铵阳离子中间体6。在体系中原位形成的烯胺中间体7和6反应，并进一步水解得到目标产物。

图6. 反应可能的机理

在该工作中，罗三中研究员课题组发展了伯叔二胺催化、光催化剂和钴催化剂协同催化的策略，高效实现了简单酮α位和叔胺类底物α位的不对称C-C键偶联反应。反应过程中，Ru/Co催化剂介导的e/H协同转移过程大大降低了电子转移过程的能垒，从而以温和的反应条件实现了化学键的高效构筑，同时避免了化学计量甚至过量氧化剂的使用，具有高原子经济性。可以预计，这一策略在其他氧化转化反应中也具有广泛的应用前景。

该论文作者为：Qi Yang, Long Zhang, Chen Ye, Sanzhong Luo, Li-Zhu Wu and Chen-Ho Tung

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或 点此查看原文）：

Visible-Light-Promoted Asymmetric Cross-Dehydrogenative Coupling of Tertiary Amines to Ketones by Synergistic Multiple Catalysis

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 3694, DOI: 10.1002/anie.201700572

导师介绍

罗三中

http://www.x-mol.com/university/faculty/15535

吴骊珠

http://www.x-mol.com/university/faculty/15665