利用环己酮为原料使邻苯二酚和苯酚的合成变得如此简单

邻苯二酚类化合物是大量天然产物、生物活性分子以及药物的重要结构单元。例如多巴胺、异丙基肾上腺素、左旋多巴、槲皮素、阿朴吗啡、鞣花酸等药物活性分子均含有邻苯二酚子结构。目前人类发现的具备有价值的生物活性邻苯二酚类化合物超过30万种。同时，邻苯二酚化合物广泛应用于化学工业中，每年有超过3万吨邻苯二酚作为原料用于工业生产。因此，对于邻苯二酚化合物的高效合成研究具有重要的科学意义和应用价值。

但是合成邻苯二酚化合物的传统方法主要为以苯酚为起始原料，经过甲酰化、Dakin氧化，或氧化、还原等。这些传统的合成方法最大的局限就是选择性较低，会生成多种产物，对目标产物的分离纯化造成一定的困难。近期发展了过渡金属催化导向基辅助的邻苯二酚的合成方法，这些方法拥有高选择性的优点，但是需要预先进行导向基的安装以及后续的脱除，原子经济性不高，制备成本较大。

Scheme 1. 焦宁教授课题组发展的氧化环己酮合成邻苯二酚类活性分子的方法

近期，北京大学焦宁教授（ 点击查看介绍）课题组发展了新颖的由简单易得的环己酮为原料，经过有序的氧合、氧化以及芳构化串联过程，简洁高效地合成了邻苯二酚类活性分子的方法（Scheme 1）。反应仅需要碘单质的催化，以二甲亚砜作为溶剂、氧化剂以及氧源，将一系列的环己酮转化为邻苯二酚（Table 1）。值得提出的是，此反应体系非常简单温和，操作简便，原料易得，是一种绿色经济的有机合成方法。

Table 1. 由环己酮制备邻苯二酚

利用此方法，可以实现由4,4’-环己二酮合成3,3’,4,4’-四羟基联苯，后者可以有效抑制淀粉样β肽诱导的阿尔茨海默病，同时可以作为配体与金属催化剂络合。相比于报道的Pd催化Suzuki偶联、脱甲基化方法，该方法由简单原料出发，只需一步简单的反应即可高效合成，符合目前热门的绿色化学发展趋势。同时，该方法可用于对生物活性分子的修饰，例如胆固醇衍生物、炔诺酮在体系中均可顺利转化，其甾族结构不受影响（Scheme 2）。

Scheme 2. 合成方法的应用

Scheme 3. 机理研究

通过对机理的研究，作者排除了环己烯酮中间体的可能性，同时肯定了反应经过邻碘环己酮和邻环己二酮中间体（Scheme 3）。对于这一有趣的选择性问题，作者利用密度泛函理论计算作出了解释：环己酮生成邻苯二酚产物经历的过渡态，在能量上要低于生成苯酚产物的过渡态；而对于环己烯酮，生成相应苯酚产物的过渡态能垒要低于生成邻苯二酚产物的过渡态（Scheme 4a）。根据机理研究实验，提出了如下的反应机理：环己酮先经历邻碘代得到邻碘环己酮，之后发生Kornblum氧化生成邻环己二酮，进一步发生邻碘代，随之进行碘化氢的消除，最后异构化得到邻苯二酚产物（Scheme 4b）。

Scheme 4. 密度泛函理论计算及反应机理

总结：

焦宁教授课题组发展了简洁高效的由环己酮经历氧化、脱氢、氧合反应，合成邻苯二酚化合物的方法。反应利用简单易得的二甲亚砜作为溶剂、氧化剂、氧源，操作安全简便，为邻苯二酚化合物的合成提供了一条经济实用的合成方法。此方法可用于对生物活性分子的合成及修饰，通过对机理的研究，证明了反应经过的中间体，同时利用密度泛函理论计算解释了反应对于不同底物的选择性问题。该研究成果以全文的形式发表在JACS上（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 12271）^[1]。

在此基础上，该课题组进一步发展了多取代酚的合成（Scheme 5），同样利用简单的碘催化，使用环己烯酮或取代的环己酮为原料，使得多取代苯酚的合成变得如此简单 （Green Chem., 2016, 18, 6462）^[2]。

Scheme 5. 多取代酚的合成

1. 该论文作者为：Yu-Feng Liang, Xinyao Li, Xiaoyang Wang, Miancheng Zou, Conghui Tang, Yujie Liang, Song Song, Ning Jiao*

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http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.6b07269

Conversion of Simple Cyclohexanones into Catechols

J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 12271-12277, DOI: 10.1021/jacs.6b07269

2. 该论文作者为：Yu-Feng Liang, Song Song, Lingsheng Ai, Xinwei Lia, Ning Jiao*

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

http://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2016/GC/C6GC02674E

A highly efficient metal-free approach to meta- and multiple-substituted phenols via a simple oxidation of cyclohexenones

Green Chem., 2016, 18, 6462-6467, DOI: 10.1039/C6GC02674E

导师介绍

焦宁教授

http://www.x-mol.com/university/faculty/26819

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